Chronische ontstekingen bevorderen veroudering en ouderdom-gerelateerde ziekten. Hoewel metabolische interventies in staat zijn ontstekingsreacties te reguleren, blijft het precieze mechanistische verband tussen metabolisme en ontsteking slecht begrepen.
Tijdens cellulaire veroudering en veroudering van het organisme zorgen cytoplasmatische chromatinefragmenten (CCF's) voor het ontstaan van chronische ontstekingen via de cGAS-STING-signaalroute. Niettemin overschrijden CCF's de maximale grootte van nucleaire poriën, en het exacte mechanisme dat hun translocatie van de kern naar het cytoplasma bemiddelt, is niet opgehelderd.
Op 16 januari 2026 publiceerde het team onder leiding van Zhixun Dou van de Harvard Medical School en het Massachusetts General Hospital een artikel inNatuur veroudering(een Nature-tijdschrift) getiteld:Metformine remt de nucleaire uitgang van chromatinefragmenten bij veroudering en veroudering.
Uit deze studie blijkt voor het eerst dat metformine de afgifte van chromatinefragmenten uit de kern naar het cytoplasma tijdens het ouder worden onderdrukt. Daarmee wordt een nieuwe therapeutische strategie voorgesteld die zich richt op de nucleaire uitstroom van chromatinefragmenten om met leeftijd-geassocieerde ontstekingen tegen te gaan.
In dit laatste werk heeft het onderzoeksteam ontdekt dat chromatinefragmenten de kern verlaten via een proces dat 'nucleaire uitgang' wordt genoemd.
Nucleaire uitgang vertegenwoordigt een gespecialiseerd membraantransportmechanisme: het binnenste kernmembraan ontluikt naar binnen en vormt blaasjes die grote ladingen omsluiten, die vervolgens samensmelten met het buitenste kernmembraan om lading vrij te geven in het cytoplasma. Deze route is gespecialiseerd in het transporteren van vracht die te groot is qua omvang of structuur om door het nucleaire poriëncomplex te gaan.
Het team heeft aangetoond dat de inactivatie van belangrijke nucleaire egress-eiwitten (het ESCRT-III-complex of Torsin-complex) chromatinefragmenten opsluit bij de nucleaire envelop, waardoor de activering van de cGAS-STING-route en de met senescentie-geassocieerde ontstekingen worden onderdrukt. Glucosebeperking of behandeling met metformine remt de ESCRT-III-component ALIX via AMPK--afhankelijke fosforylatie- en autofagische afbraakroutes, waardoor de vorming van CCF wordt geblokkeerd.
De onderzoekers valideerden deze bevindingen verder in verouderde muismodellen. De resultaten laten dat zienmetforminebehandeling vermindert de ALIX-expressie in darmweefsels aanzienlijk, verlaagt de CCF-niveaus en verlicht cGAS-gemedieerde ontstekingsreacties.
Gezamenlijk identificeert deze studie een nieuw moleculair mechanisme dat metabolisme en ontsteking overbrugt, en wordt een therapeutische strategie voorgesteld die gericht is op de nucleaire uitstroom van chromatinefragmenten om leeftijdsgerelateerde ontstekingen te remmen.
