I. Drievoudige-negatieve borstkanker: een moeilijke uitdaging bij de behandeling van borstkanker
Drievoudige-negatieve borstkanker (TNBC) vertegenwoordigt het moeilijkst-te-behandelbare subtype van borstkanker, met een hogere incidentie onder jonge vrouwen. De term "drievoudig-negatief" verwijst naar de negatieve status van drie therapeutische kerndoelen voor borstkanker: oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2). De afwezigheid van deze doelen betekent dat er geen volwassen gerichte therapieën beschikbaar zijn; de meeste patiënten kunnen alleen chemotherapie krijgen, wat een beperkte algehele werkzaamheid oplevert en een verhoogd risico op tumorherhaling en metastase met zich meebrengt.
Immunotherapie heeft de therapeutische impasse op dit gebied doorbroken. Op 9 maart keurde de FDA het PD-L1-antilichaam Tecentriq in combinatie met albumine-gebonden paclitaxel (Abraxane) goed als eerste-lijnsbehandeling voor triple-negatieve borstkanker. Tecentriq werd daarmee het eerste immunotherapiemiddel dat werd goedgekeurd voor TNBC. Intussen is er in het onderzoek naar borstkanker een klassiek antihyperglykemisch medicijn opgedoken: - metformine. Op 6 maart publiceerde het onderzoeksteam onder leiding van professor Marsha Rosner van het Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van Chicago een onderzoek inNatuur. Met behulp van muismodellen bevestigden ze dat een gecombineerde behandeling met metformine en heem de tumorgroei bij triple{1}}negatieve borstkanker effectief kon onderdrukken.
De studie bracht een potentieel antikankermechanisme aan het licht waardoor metformine de metabolische routes in kankercellen verstoort, wat robuust wetenschappelijk bewijs levert voor het hergebruiken van een oud medicijn. Hoewel het onderzoek zich nog in de preklinische fase bevindt, trekken de voordelen van lage kosten en een hoog veiligheidsprofiel uitgebreide aandacht. Nu er meer klinische onderzoeken plaatsvinden, wordt verwacht dat metformine een belangrijke aanvulling zal worden op het uitgebreide behandelingssysteem voor triple-negatieve borstkanker. Het zal patiënten meer kosten-effectieve therapeutische opties bieden, de bestaande behandelingsmodaliteiten verder verrijken en de prognose voor de patiënt verbeteren.
II. Twee klassieke hergebruikte medicijnen: metformine en heem
Het hoogtepunt van dit onderzoek ligt in het eerste onderzoek naar gecombineerde antitumortherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van twee lang-goedgekeurde oudere medicijnen.
1.Metformine
Metformine werd ontdekt in 1922 en formeel geïntroduceerd in de klinische praktijk voor diabetes mellitus type 2 in 1957. Het werkingsmechanisme ervan omvat het verminderen van de glucoseproductie in de lever en het verbeteren van de systemische insulinegevoeligheid. Het was in 2016 het vierde meest voorgeschreven medicijn in de Verenigde Staten. Meerdere recente onderzoeken hebben aangetoond dat metformine directe antitumoractiviteit uitoefent en de proliferatie van tumorcellen remt.
2.Heem
Heme werd zelfs al eerder ontdekt. Wetenschappers isoleerden voor het eerst kristallijn heem uit bloed in 1853. Klinisch wordt het voornamelijk gebruikt voor de behandeling van porfyrie veroorzaakt door defecten in de heembiosynthese.
III. Kerndoel BACH1: een sleutelregulator van het metabolisme bij drievoudige-negatieve borstkanker
Het onderzoeksteam identificeerde transcriptiefactor BACH1 als een kerndoelwit tegen kanker en lichtte een nieuw moleculair antitumormechanisme op. BACH1 komt in hoge mate tot expressie in drievoudige-negatieve borstkankercellen en dient als een belangrijk eiwit dat tumormetastasen aanstuurt, waarbij het vooral het mitochondriale metabolisme reguleert. Dit eiwit bindt zich aan specifieke DNA-sequenties om de snelheid van gentranscriptie te moduleren en de transcriptie van genen gerelateerd aan de mitochondriale elektronentransportketen te onderdrukken.
Overtollig intracellulair BACH1 verstoort de normale energietoevoer in tumorcellen. Belangrijk is dat BACH1 niet essentieel is voor celoverleving. Farmacologische remming van dit doelwit veroorzaakt geen duidelijke toxische bijwerkingen, waardoor een solide basis wordt gelegd voor veilige medicatietoepassing.
IV. Synergetisch mechanisme van gecombineerde therapie en resultaten van dierproeven
De studie stelde een compleet logisch raamwerk voor synergetische actie voor: behandeling van tumorcellen met heem reguleert de BACH1-expressie. Verlies van BACH1 hermodelleert de metabolische routes in tumorcellen, en een dergelijke metabolische herprogrammering versterkt aanzienlijk het antitumoreffect van metformine, dat vervolgens de mitochondriale ademhaling in kankercellen remt.
Hypotheses werden gevalideerd in muismodellen: de combinatie van heem enmetformineonderdrukte de in vivo tumorgroei bij muizen aanzienlijk. Het onderzoek bevestigde dat heem de gevoeligheid van de tumor voor metformine kan verhogen. Hoofdonderzoeker professor Marsha Rosner legde uit: BACH1 is een cruciale regulator van het mitochondriale metabolisme en een belangrijke biomarker die bepaalt of triple-negatieve borstkanker reageert op therapie met metformine.
V. Brede toepassingsvooruitzichten: potentiële uitbreiding naar meerdere maligniteiten
BACH1-expressie is niet beperkt tot drievoudige-negatieve borstkanker; het wordt gedetecteerd in talrijke kwaadaardige tumoren, waaronder longkanker, nierkanker, baarmoederkanker en prostaatkanker. Op basis van dit kenmerk concludeerde het onderzoeksteam dat de antitumorstrategie die heem en metformine combineert, niet alleen toepasbaar is op triple-negatieve borstkanker. Toekomstig onderzoek zou dit regime kunnen uitbreiden naar meer solide tumoren, waardoor nieuwe combinatietherapie-ideeën voor meerdere kankers kunnen ontstaan.
